阿爾茲海默癥（Alzheimer′s disease, AD）俗稱老年癡呆，是一種多發(fā)于65歲以上老人的神經(jīng)系統(tǒng)退行性**。
腦內(nèi)神經(jīng)細胞外β淀粉樣蛋白沉積（又稱老年斑）是阿爾茲海默癥的主要病變，β淀粉樣蛋白學說也被認為是阿爾茲海默癥主流的發(fā)病機制。
基于此，科學家希望通過抑制β淀粉樣蛋白產(chǎn)生、纖維化和沉積，來預防和**阿爾茲海默癥，然而效果不盡人意，目前已有的**僅能夠延緩病理癥狀的加重，并不能阻止或逆轉(zhuǎn)**進程，且停藥后易復發(fā)。
知道了很多病理機制，依舊不得其門而入，不禁令我們深思：我們是否真正觸及阿爾茲海默癥的病根，還是被其表象一葉障目，*終治標不治本？
近期，一項來自美國紐約大學格羅斯曼醫(yī)學院聯(lián)合內(nèi)森克萊恩研究所的*新研究，顛覆了我們對阿爾茲海默癥“先有細胞外淀粉樣斑塊形成，后有神經(jīng)細胞死亡”的傳統(tǒng)印象，提出“先有神經(jīng)細胞死亡，后有細胞外淀粉樣斑塊出現(xiàn)”。這么一想，即使**了細胞外的淀粉樣斑塊，被害細胞早已死亡，又談何補救？
研究以“Faulty autolysosome acidification in Alzheimer’s disease mouse models induces autophagic build-up of Aβ in neurons, yielding senile plaques”為題，于6月2日發(fā)表在《自然·神經(jīng)科學》。
研究人員認為阿爾茲海默癥的發(fā)生，始于神經(jīng)細胞自噬溶酶體功能障礙，更準確地來說，是“酸化”障礙。
自噬溶酶體由自噬泡與溶酶體融合形成，如果把溶酶體比喻成垃圾處理廠，自噬泡就相當于“垃圾運輸車”，將細胞內(nèi)損傷的蛋白質(zhì)、核酸、細胞器等運輸?shù)饺苊阁w進行分解消化。
溶酶體內(nèi)的水解酶需要在酸性環(huán)境下才能發(fā)揮消化分解作用，而這種酸性環(huán)境主要靠質(zhì)子泵vATPase將細胞質(zhì)中的H+離子泵入溶酶體內(nèi)得以實現(xiàn)，一旦溶酶體酸化障礙，垃圾分解的流水線就會停滯，造成大量垃圾中間產(chǎn)物形成并蓄積在溶酶體內(nèi)，這其中也包括β淀粉樣蛋白及其前體蛋白。
當溶酶體承受不住破裂后，溶酶體內(nèi)的水解酶就會釋放進入細胞質(zhì)中，分解消化細胞，細胞膜瓦解，胞內(nèi)垃圾泄了一地，*終形成我們看到的“細胞外”淀粉樣斑塊。也就是說，細胞死亡要先于細胞外淀粉樣斑塊的形成，甚至可以說這些淀粉樣斑塊正是死亡的神經(jīng)細胞混合著β淀粉樣蛋白的遺骸。
那么研究人員是如何證明他們的結(jié)論呢？
首先他們需要在阿爾茲海默癥小鼠中觀察到神經(jīng)細胞的溶酶體出現(xiàn)酸化障礙，并且這一過程是早于細胞死亡以及細胞外淀粉樣斑塊形成的。
且看他們是怎樣區(qū)分正常以及酸化障礙的自噬溶酶體的：
用紅色-綠色熒光串聯(lián)探針特異性標記神經(jīng)細胞內(nèi)的自噬泡（Thy-1 mRFP-eGFP- LC3，TRGL小鼠），此時自噬泡的紅色熒光和綠色熒光融合在一起，發(fā)出黃色熒光。
當自噬體與溶酶體結(jié)合后，受溶酶體內(nèi)酸性環(huán)境影響，黃色熒光又逐漸變成紅色熒光，再加上溶酶體自帶的藍色熒光標志（CTSD），*后形成的自噬溶酶體呈現(xiàn)紫色熒光，這是酸化功能正常的自噬溶酶體。
如果溶酶體酸化功能障礙，則融合后自噬體黃色熒光不變紅，加上溶酶體自帶的藍色熒光標志，*后形成的自噬溶酶體呈現(xiàn)白色熒光，這是酸化功能障礙的自噬溶酶體。
當這種探針應用到阿爾茲海默癥的模型小鼠身上時，研究人員觀察到小鼠在生后5個月大腦新皮質(zhì)區(qū)域90%的自噬溶酶體就已經(jīng)出現(xiàn)酸化障礙，比它們出現(xiàn)腦部淀粉樣斑塊的時間（10-12個月），早了至少5個月。
在早發(fā)型阿爾茲海默癥模型5xFAD小鼠身上，自噬溶酶體酸化障礙出現(xiàn)的時間還要更早，在2月齡的5xFAD小鼠腦部就可以發(fā)現(xiàn)酸化障礙的自噬溶酶體以及神經(jīng)細胞退化的表現(xiàn)。
相應的是，這些Tg2567小鼠在生后6個月時，它們神經(jīng)細胞溶酶體上的質(zhì)子泵vATPase活性和同齡的野生型小鼠相比明顯下降（65.6 ± 4.1%），到了第12個月時，更是連一半都不到（45.3 ± 3.7%）。
酸化障礙的自噬溶酶體不能消化損傷的蛋白質(zhì)，造成垃圾中間產(chǎn)物——β淀粉樣前體蛋白的產(chǎn)物（APP-βCTF）以及β淀粉樣蛋白堆積在自噬溶酶體內(nèi)。
不僅如此，這些自噬溶酶體就像一片片花瓣一樣，在細胞核周圍互相融合，形成花冠樣結(jié)構(gòu)，研究人員稱之為PANTHOS（毒花），體內(nèi)含有毒花的神經(jīng)細胞又被稱為“毒花神經(jīng)元”。
隨著病情進展，“毒花神經(jīng)元”除了細胞內(nèi)β淀粉樣蛋白增多，還逐漸向老年斑的方向發(fā)展，如果說2.2月齡的5xFAD小鼠腦內(nèi)只有一半的“毒花神經(jīng)元” 的老年斑標志物陽性，在6月齡5xFAD小鼠這一比例已經(jīng)超過95%。
*終，毒花中心的細胞核消失，溶酶體通透性增加，溶酶體內(nèi)的酶釋放進入細胞質(zhì)，神經(jīng)細胞細胞膜完整性消失，宣告細胞死亡，遺骸成為了我們看到的 “???胞外斑塊”，越來越多的“毒花神經(jīng)元”聚集在一起，斑塊面積進一步增大。
對于踟躕不前的阿爾茲海默癥**，這項研究無異于 “撥開云霧見天日”，阿爾茲海默癥的病因不在細胞外，而在于細胞內(nèi)。而減少斑塊生成，避免細胞死亡，關(guān)鍵在于“修好垃圾處理廠”，恢復溶酶體的酸化功能。
事實上，該團隊今年4月發(fā)表在Science Advances上的研究已經(jīng)證明通過改善溶酶體酸化功能，能夠顯著減輕阿爾茲海默癥小鼠神經(jīng)損傷！
希望這一次我們是真正走在一條通往真相與希望的道路上。
