在20世紀(jì)60年代初，密歇根大學(xué)校友Marshall Nirenberg和其他一些科學(xué)家破譯了生命的遺傳密碼，確定了DNA分子中的信息轉(zhuǎn)化為蛋白的規(guī)則。他們確定了DNA序列中的三個(gè)堿基單位，即密碼子（codon），這些密碼子指定了構(gòu)成蛋白的20種氨基酸中的每一種。
偶爾也會(huì)發(fā)生遺傳密碼中的單堿基拼寫(xiě)錯(cuò)誤，即所謂的點(diǎn)突變。改變蛋白序列的點(diǎn)突變被稱(chēng)為非同義突變（nonsynonymous mutation），而不改變蛋白序列的點(diǎn)突變被稱(chēng)為沉默突變（silent mutation）或同義突變（synonymous mutation）。
在編碼蛋白的DNA序列中，有四分之一到三分之一的點(diǎn)突變是同義突變。自從遺傳密碼被破解以來(lái)，這些突變通常被認(rèn)為是中性的，或幾乎是中性的。但是在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自密歇根大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)大多數(shù)同義突變是非常有害的。相關(guān)研究結(jié)果于2022年6月8日在線(xiàn)發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Synonymous mutations in representative yeast genes are mostly strongly non-neutral”。
這些作者指出，如果發(fā)現(xiàn)其他基因和其他有機(jī)體中的大多數(shù)同義突變具有強(qiáng)烈的非中立性（non-neutrality），將對(duì)人類(lèi)**機(jī)制、群體和保護(hù)生物學(xué)以及進(jìn)化生物學(xué)的研究產(chǎn)生重大影響。
論文通訊作者、密歇根大學(xué)生態(tài)學(xué)與進(jìn)化生物學(xué)系教授Jianzhi Zhang說(shuō)，“自從20世紀(jì)60年代破解了遺傳密碼以來(lái)，人們普遍認(rèn)為同義突變是良性的。我們?nèi)缃癜l(fā)現(xiàn)，這種想法是錯(cuò)誤的。鑒于許多生物學(xué)結(jié)論都依賴(lài)于同義突變是中性的這一假設(shè)，它的無(wú)效性具有廣泛的影響。例如，在對(duì)致病突變的研究中，同義突變通常被忽視，但它們可能是一種未被重視的常見(jiàn)機(jī)制。”
在過(guò)去十年中，有傳聞表明一些同義突變是非中性的。Zhang和他的同事們想知道這種情況是例外還是常規(guī)。他們選擇在芽殖酵母（Saccharomyces cerevisiae）中解決這個(gè)問(wèn)題，因?yàn)檫@種生物的世代時(shí)間短（約80分鐘），體積小，使他們能夠相對(duì)快速、**和方便地測(cè)量大量同義突變的影響。
這些作者使用CRISPR/Cas9基因組編輯技術(shù)構(gòu)建了8000多個(gè)突變的酵母菌株，每個(gè)菌株都在他們著重關(guān)注的21個(gè)基因中攜帶有同義、非同義或無(wú)義突變。
隨后，他們通過(guò)測(cè)量每個(gè)突變株相對(duì)于非突變株的繁殖速度來(lái)定量確定它們的“適合度”。簡(jiǎn)單地說(shuō)，達(dá)爾文適合度（Darwinian fitness）是指?jìng)€(gè)體擁有的后代數(shù)量。在這種情況下，測(cè)量酵母菌株的繁殖率可表明突變是有益的、有害的還是中性的。令人吃驚的是，他們發(fā)現(xiàn)75.9%的同義突變是明顯有害的，僅1.3%是明顯有益的。
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論文**作者、Zhang實(shí)驗(yàn)室研究生研究助理Xukang Shen說(shuō)，“之前關(guān)于非中性同義突變的傳聞*終被證明只是冰山一角。我們還研究了同義突變影響適合度的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)至少有一個(gè)原因是同義突變和非同義突變都會(huì)改變基因的表達(dá)水平，而這種表達(dá)效應(yīng)的程度可以預(yù)測(cè)適合度效果。”
Zhang說(shuō)，這些作者事先就已知道，根據(jù)傳聞報(bào)告，一些同義突變很可能會(huì)變成非中性的。他說(shuō)，“但是我們被大量的這種突變震驚了。我們的結(jié)果提示著同義突變?cè)趯?dǎo)致**方面幾乎與非同義突變一樣重要，并呼吁加強(qiáng)預(yù)測(cè)和識(shí)別致病性同義突變的努力。”
這些作者表示，雖然沒(méi)有特別的理由說(shuō)明他們的結(jié)果會(huì)局限于酵母，但需要在不同的生物中進(jìn)行確認(rèn)，以驗(yàn)證他們發(fā)現(xiàn)的普遍性。（生物谷 Bioon.com）
