在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自洛克菲勒大學(xué)的研究人員利用**基因產(chǎn)物的計(jì)算機(jī)模型合成了一種新的環(huán)狀非核糖體脂肽***（cyclic nonribosomal lipopeptide antibiotic），它似乎可能中和耐藥性**。這種稱為cilagicin的***在小鼠體內(nèi)效果良好，并且采用一種新的機(jī)制來(lái)攻擊耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、艱難梭菌和其他一些致命的病原菌。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2022年5月27日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Bioinformatic prospecting and synthesis of a bifunctional lipopeptide antibiotic that evades resistance”。
這些結(jié)果提示著新一代的***可以從計(jì)算模型中得到。論文通訊作者、洛克菲勒大學(xué)的Sean F. Brady說(shuō)，“這不僅僅是一種很酷的新分子，它是對(duì)**發(fā)現(xiàn)的一種新方法的驗(yàn)證。這項(xiàng)新的研究是計(jì)算生物學(xué)、基因測(cè)序和合成化學(xué)共同揭開**進(jìn)化的秘密的一個(gè)例子?！?
在無(wú)數(shù)的**戰(zhàn)爭(zhēng)中起作用
**花了幾十億年的時(shí)間進(jìn)化出獨(dú)特的方式來(lái)殺死彼此，所以我們?cè)S多*強(qiáng)大的***來(lái)自**本身，這也許并不奇怪。除了青霉素和其他一些來(lái)自**的有名**外，大多數(shù)***都是由**首先制成武器來(lái)對(duì)抗其他**。
Brady說(shuō)，“漫長(zhǎng)的進(jìn)化使**有了獨(dú)特的方式來(lái)參與戰(zhàn)爭(zhēng)和殺死其他**，而不會(huì)讓它們的敵人產(chǎn)生抵抗性。*****的發(fā)現(xiàn)曾經(jīng)主要是科學(xué)家在實(shí)驗(yàn)室里培養(yǎng)鏈霉菌或芽孢桿菌，然后把它們**人類**的秘密裝在瓶子里?！?
但是隨著耐*****的增加，迫切需要新的活性化合物---我們可能正在耗盡容易利用的**。然而，難以計(jì)數(shù)的***可能隱藏在頑固**的基因組中，而在實(shí)驗(yàn)室中利用這些**開展研究非常棘手或不可能實(shí)現(xiàn)。Brady說(shuō)，“許多***來(lái)自**，但大多數(shù)**無(wú)法在實(shí)驗(yàn)室中培養(yǎng)。由此可見，我們很可能錯(cuò)過(guò)了大多數(shù)***?！?
15年來(lái)，Brady室倡導(dǎo)的另一種方法是在土壤中尋找**基因，并在更為實(shí)驗(yàn)室友好的**中培養(yǎng)它們。但即使是這種策略也有其局限性。大多數(shù)***來(lái)自鎖定在**基因簇中的基因序列，這些基因簇被稱為生物合成基因簇，它們作為一個(gè)單元，共同編碼一系列的蛋白。但是目前的技術(shù)往往無(wú)法訪問這些基因簇。
一種新的***庫(kù)
由于無(wú)法解開許多**基因簇而感到沮喪，Brady及其同事轉(zhuǎn)向了算法。通過(guò)分離DNA序列中的基因指令，現(xiàn)代算法可以預(yù)測(cè)具有這些序列的**將產(chǎn)生的***類化合物的結(jié)構(gòu)。有機(jī)化學(xué)家隨后就可以利用這些數(shù)據(jù)在實(shí)驗(yàn)室合成預(yù)測(cè)的結(jié)構(gòu)。
它可能并不總是**的預(yù)測(cè)。Brady說(shuō)，“我們*終得到的分子可能是這些基因在自然界中產(chǎn)生的，但不一定就是如此。我們并不擔(dān)心它不是完全正確的---我們只需要合成的分子足夠接近，它的作用與自然界中進(jìn)化的化合物相似?！?
圖片來(lái)自CC0 Public Domain。
Brady實(shí)驗(yàn)室博士后助理Zonggiang Wang和Bimal Koirala開始在一個(gè)巨大的遺傳序列數(shù)據(jù)庫(kù)中搜索有希望的**基因，這些基因被預(yù)測(cè)為參與殺死其他**，而且以前沒有被研究過(guò)。在這種情況下，尚未被探索的“cil”基因簇因其與參與制造***的其他基因相近而脫穎而出。這些作者適時(shí)地將它們的相關(guān)序列輸入一種算法，該算法提出了cil可能產(chǎn)生的一些化合物。其中的一種化合物被恰當(dāng)?shù)胤Q為cilagicin，它被證實(shí)是一種活性***。
cilagicin在實(shí)驗(yàn)室中可靠地殺死了革蘭氏陽(yáng)性**，不傷害人類細(xì)胞，并且（一旦對(duì)用于動(dòng)物的化學(xué)成分進(jìn)行了優(yōu)化）成功地**了小鼠的**感染。特別令人感興趣的是， cilagicin對(duì)幾種耐藥**有有效的抑制作用，即使在對(duì)抗專門培養(yǎng)的抵抗cilagicin的**時(shí)，這種合成化合物仍然占了上風(fēng)。
Brady、Wang、Koirala及其同事們確定，cilagicin通過(guò)結(jié)合兩種分子C55-P和C55-PP發(fā)揮作用，這兩種分子有助于維持**細(xì)胞壁。現(xiàn)有的***，如桿菌肽（bacitracin），會(huì)結(jié)合這兩種分子中的一種，但從來(lái)沒有同時(shí)結(jié)合，而且**往往可以通過(guò)用剩余的分子拼湊出一個(gè)細(xì)胞壁來(lái)抵抗這種**。他們猜測(cè)cilagicin能夠同時(shí)結(jié)合這兩種分子的能力可能會(huì)成為防止耐藥性的一個(gè)不可逾越的障礙。
cilagicin離人體臨床試驗(yàn)還很遠(yuǎn)。在后續(xù)研究中，Brady實(shí)驗(yàn)室將進(jìn)行進(jìn)一步的合成以優(yōu)化這種化合物，并在動(dòng)物模型中對(duì)更多不同的病原菌進(jìn)行測(cè)試，以確定它在**哪些**方面可能*有效。
然而，除了cilagicin的臨床意義之外，這項(xiàng)新的研究還展示了一種可擴(kuò)展的方法用于發(fā)現(xiàn)和開發(fā)新的***。Brady說(shuō)，“這項(xiàng)新的研究是一個(gè)*好的例子，說(shuō)明可以發(fā)現(xiàn)隱藏在一個(gè)基因簇中的分子。我們認(rèn)為，我們?nèi)缃窨梢杂眠@種策略發(fā)現(xiàn)大量的新型天然化合物，我們希望這將提供一個(gè)令人興奮的新候選**庫(kù)?！保ㄉ锕?nbsp;Bioon.com）
