吉林大學生命科學學院韓葳葳教授、美國密蘇里大學電氣工程和計算機科學系許東教授科研團隊提出一種高效、可操作性強的分子動力學模擬分析方法（NRI-MD），該方法**將深度學習的圖神經網絡（GNN）運用于分子動力學模擬分析，基于模擬軌跡的原子速度和位置數據，通過神經關系推理模型（NRI）直接推斷出酶分子動力學模擬中殘基的相互作用模式，推斷出酶的別構調控路徑以及氨基酸突變后相對自由能的變化。NRI-MD模型的提出為蛋白質（酶）結構-功能研究領域提供了一種新構架，有望開辟酶分子設計的新模式。研究成果在學術期刊《Nature Communications》正式發表（Neural relational inference to learn long-range allosteric interactions in proteins from molecular dynamics simulations）。論文**完成單位為吉林大學生命科學學院，吉林大學生命科學學院朱鏡璇博士和密蘇里大學計算機科學系王玨鑫博士為該論文的共同**作者，吉林大學韓葳葳教授和密蘇里大學許東教授為該論文的共同通訊作者。
分子動力學（MD）模擬已經成為一種成熟的技術手段來探究生物學過程中涉及的各種動態調控過程，深刻地促進了生命科學和**研發等領域的長足發展，2013年馬丁·卡普拉斯等三位科學家因此榮獲諾貝爾獎。然而，由于模擬時間尺度的局限性以及模擬軌跡數據的高維度性和復雜性，難以從軌跡中獲得與遠程調控或構象變化直接相關的氨基酸非線性關系。許東教授、韓葳葳教授團隊通過深入合作，將*前沿的深度學習的方法NRI運用于生物大分子動力學模擬軌跡的分析中，根據已有的模擬軌跡數據，NRI-MD可以顯示出隱藏的離散圖結構，以圖結構作為引導輸出重構軌跡，全程以無監督的方式*小化重構軌跡和輸入軌跡之間的重構誤差，抽象了在構象轉變中潛在的關系結構，有潛力展示出與功能直接相關的交互關系模式。該研究應用NRI-MD對Pin1、SOD1和MEK1三種酶的別構調控過程進行了深入研究，成功地捕獲了驅動酶分子復雜運動的氨基酸相互作用模式以及遠端殘基擾動介導活性位點殘基構象重排的別構調控路徑。
此外，為評估 NRI-MD的有效性和魯棒性，該研究對 NRI-MD和其它分析方法（Hessian 矩陣分析、CNA 分析）進行比較。NRI-MD的軌跡分析方法有以下優點：（1）捕捉信號時效性更優，該模型能夠在結構構象完全變化前（模擬早期）捕捉到傳遞至催化環（Cat. loop）的信號（圖3a）；（2）準確性更好，在預測氨基酸突變引發的相對自由能變方面，該模型計算的 ddG 值與實驗值的相關性更高。此研究表明，NRI-MD相比于傳統MD的分析方法，在時效性和信噪比方面具有顯著的提升，對酶分子的設計、再改造以及對相關**的理解提供了全新思路。從長遠來看，本研究對加深圖機器學習在分子動力學模擬領域的應用具有重要意義，同時為獲取隱藏在生物大分子功能下的高層次特征提供了一種高效的技術方法。
該研究工作得到了吉林省海外合作項目（2GH）的資助。同時對國家留學基金委、美國國立衛生研究院普通醫學研究所以及密蘇里大學Lewis HPC集群的支持表示由衷的感謝！
圖1：NRI深度學習框架
圖2： Pin1 別構調控路徑研究
