盡管肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)病例中只有10%是遺傳性的，但其中很大一部分是由影響結(jié)合RNA的蛋白質(zhì)(一種遺傳物質(zhì))的突變引起的。加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院的研究人員研究了幾例ALS病例，這些病例的RNA結(jié)合蛋白稱為hnRNP A2 / B1。在Neuron發(fā)表的研究中，他們描述了這種蛋白質(zhì)的損害如何通過(guò)擾亂關(guān)鍵的細(xì)胞消息傳遞系統(tǒng)對(duì)ALS的貢獻(xiàn)。
加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院細(xì)胞與分子醫(yī)學(xué)教授Gene Yeo博士說(shuō)：“我們的發(fā)現(xiàn)是驗(yàn)證基于RNA的療法作為ALS**的重要一步。”ALS，也被稱為Lou Gehrig病，是一種破壞性神經(jīng)病，影響了超過(guò)20,000的美國(guó)人。該**極大地降低了患者的生活質(zhì)量并且是絕癥。ALS影響一種稱為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的特殊神經(jīng)細(xì)胞。
這些運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元使我們能夠移動(dòng)身體。當(dāng)前，沒(méi)有有效的ALS**方法，這主要是由于對(duì)**如何在分子水平上引發(fā)和發(fā)展的了解不足。Yeo的研究小組研究了RNA結(jié)合蛋白及其控制細(xì)胞如何，何時(shí)以及是否產(chǎn)生某些蛋白的能力。為了弄清RNA結(jié)合蛋白在ALS中的作用，Yeo的團(tuán)隊(duì)從四名患有該病的患者中收集了皮膚細(xì)胞，其中三名在hnRNP A2 / B1基因中發(fā)生了突變，另一名在另一個(gè)基因中發(fā)生了突變，并以兩名健康志愿者作為對(duì)照。
研究人員誘使這些皮膚細(xì)胞成為一種特殊的干細(xì)胞，稱為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSC)，*終將這些患者特異性干細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)檫\(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。這項(xiàng)技術(shù)可以在實(shí)驗(yàn)室中方便地進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，為他們提供每個(gè)患者**的個(gè)性化模型。為了確定突變的hnRNP A2 / B1蛋白在這些樣品中的作用，研究人員隨后測(cè)量了ALS和健康運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元樣品中成千上萬(wàn)個(gè)基因的活性。
Yeo和小組在ALS患者樣本中發(fā)現(xiàn)，這些患者的hnRNP A2 / B1突變不僅僅是使蛋白質(zhì)失活。取而代之的是，這種突變賦予了蛋白質(zhì)新的毒性特性，擾亂了RNA加工，并*終導(dǎo)致了運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的死亡。Yeo說(shuō)，這些發(fā)現(xiàn)可能對(duì)他們的合作者和其他正在開(kāi)發(fā)旨在通過(guò)靶向RNA****的療法的人具有重要意義。
Yeo實(shí)驗(yàn)室的研究生**作者費(fèi)爾南多·馬丁內(nèi)斯(Fernando Martinez)說(shuō)：“這些靶向RNA的療法可以消除有毒蛋白質(zhì)并****。”“但是這種策略只有在蛋白質(zhì)通過(guò)突變獲得新的毒性功能時(shí)才可行，正如我們?cè)谶@些ALS病例中針對(duì)hnRNP A2 / B1所發(fā)現(xiàn)的那樣。”環(huán)境因素被認(rèn)為有助于ALS，從而增加了具有遺傳因素的人的機(jī)會(huì)。容易患病。
為了模擬這種情況，Martinez比較了ALS患者和健康個(gè)體的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元對(duì)壓力的反應(yīng)。與健康細(xì)胞相比，在壓力下的患者特異性ALS運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中，他們發(fā)現(xiàn)更多的hnRNP A2 / B1蛋白聚集在稱為應(yīng)激顆粒的部分細(xì)胞中。Yeo說(shuō)：“降低我們?cè)?/span>ALS患者的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中看到的對(duì)壓力源的過(guò)度反應(yīng)的**也可能證明是一種有效的**策略，” Yeo說(shuō)。“可能需要對(duì)目標(biāo)進(jìn)行多次多方向射擊才能**這種令人衰弱的**。”
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