JAK是全球**研發(fā)的熱門靶點之一。JAK抑制劑能夠抑制JAK激酶，阻斷JAK-STAT信號通路，對于腫瘤、**&炎癥、血液系統(tǒng)**、新冠感染等在內(nèi)的多種**具有巨大的**潛力。
2022年9月9日，BMS研發(fā)的全球首款TYK2抑制劑Sotykt（deucravacitinib，氘可來昔替尼）獲FDA批準(zhǔn)上市。作為一款選擇性TYK2抑制劑，氘可來昔替尼表現(xiàn)出了較其它JAK抑制劑更高的**性。2022年12月13日，武田斥資60億美元（首付款40億美元+20億美元里程碑付款）收購Nimbus TYK2變構(gòu)抑制劑。巨額交易的背后也不禁讓行業(yè)對TYK2抑制劑未來的市場潛力浮想聯(lián)翩，再一次掀起了全球JAK抑制劑的研發(fā)熱潮。
1）pan-JAK抑制劑：非選擇性JAK抑制劑；2）適應(yīng)癥縮寫: 骨髓纖維化（MF）；真性紅細(xì)胞增多癥（PV）；移植物抗宿主病（GVHD）；特應(yīng)性皮炎（AD）；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）；潰瘍性結(jié)腸炎（UC）；強(qiáng)直性脊柱炎（AS）。
截至目前，全球共有11款JAK抑制劑成功獲批上市。2022年，JAK抑制劑市場規(guī)模已超93.6億美元。除已上市的產(chǎn)品，據(jù)醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫，全球有超150款JAK抑制劑同步在研。隨著更具差異化藥品的上市及適應(yīng)癥領(lǐng)域的不斷拓展，未來全球JAK抑制劑的市場規(guī)模將進(jìn)一步擴(kuò)大。
JAK激酶的全稱是Janus kinase，由七個同源結(jié)構(gòu)域（JH）組成[1]。從羧基末端開始，JH1結(jié)構(gòu)域為負(fù)責(zé)調(diào)控JAK激酶活性的激酶結(jié)構(gòu)域；JH2為調(diào)控JH1激酶活性的偽激酶結(jié)構(gòu)域；JH3~JH5結(jié)構(gòu)域與Src-同源-2結(jié)構(gòu)域（SH2結(jié)構(gòu)域）有著同源性；氨基端JH6~JH7結(jié)構(gòu)域被稱為FERM結(jié)構(gòu)域，參與JAK與細(xì)胞因子受體和/或其它激酶的結(jié)合。
JAK激酶是一類胞質(zhì)非受體酪氨酸激酶，共有JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四種亞型。作為JAK-STAT信號通路的核心，JAK激酶參與了干細(xì)胞增殖、分化、凋亡以及**調(diào)節(jié)等在內(nèi)的多種重要生物學(xué)過程[2]。其中，JAK1在IL-4、IL-13、IL-9、IL-22、IL-31和TSLP等的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮重要作用；JAK2參與紅細(xì)胞生成、血小板活化和骨髓造血等功能；JAK3參與CD8+T**細(xì)胞**功能及NK細(xì)胞活性；TYK2參與干擾素、多種ILs的**功能。
隨著研究的深入，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)腫瘤，骨髓纖維化、血小板增多癥等血液**，白癜風(fēng)、特應(yīng)性皮炎、銀屑病等自免**在內(nèi)的多種**都與JAK-STAT通路的異常激活有關(guān)。因此，JAK激酶抑制劑可作為**上述**的重要靶點。基于其巨大的**潛力，輝瑞、Incyte、禮來等頭部藥企爭相布局JAK抑制劑。
2011年11月，Incyte/諾華聯(lián)合開發(fā)的JAK1/2抑制劑蘆可替尼（Ruxolitinib，Jakafi）獲FDA批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥為骨髓纖維化（MF）。蘆可替尼不僅是全球首款獲批上市的JAK抑制劑，同時也是全球首款獲批用于**中危或高危MF的**。
蘆可替尼從上市以來可謂是一路高歌，銷售額連年增長。憑借在MF領(lǐng)域的先發(fā)優(yōu)勢及在紅細(xì)胞增多癥（PV）、移植物抗宿主病（GVHD）等**市場的持續(xù)滲透，2022年蘆可替尼更是實現(xiàn)了近40億美元的收入，領(lǐng)跑JAK抑制劑賽道。不過隨著JAK抑制劑市場后來者的陸續(xù)加入，蘆可替尼的增速已明顯放緩。
此外，Opzelura（蘆可替尼乳膏）市場表現(xiàn)也十分亮眼，銷售額從2021年的0.05億美元飆升至2022年的1.29億美元，這主要得益于特應(yīng)性皮炎患者的強(qiáng)勁需求以及白癜風(fēng)適應(yīng)癥的擴(kuò)展。
輝瑞pan-JAK抑制劑托法替布（tofacitinib，Xeljanz）于2012年11月獲FDA批準(zhǔn)用于**類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA），成為全球首款**自免**的JAK抑制劑。與蘆可替尼的開發(fā)策略不同，托法替布適應(yīng)癥布局方向主要集中于自免領(lǐng)域，目前已覆蓋了RA、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）、強(qiáng)直性脊柱炎（RS）、潰瘍性結(jié)腸炎（UC）、銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）。
然而，在托法替布優(yōu)越的療效背后，長期用藥的**性問題也間見層出。2019年2月和7月，F(xiàn)DA曾兩度發(fā)出警告稱，托法替布可能會增加患者血栓和死亡的風(fēng)險并在其對說明書中加上黑框警告（黑框警告是對一種**藥潛在危險或可能致命風(fēng)險的總結(jié)，通過加黑加粗的邊框加以突出，并置于藥品說明書頂端的醒目位置）。
2021年9月21日，基于對一項大型隨機(jī)臨床試驗**性的完整回顧，F(xiàn)DA表示關(guān)節(jié)炎和潰瘍性結(jié)腸炎**Xeljanz（片劑）和Xeljanz XR（緩釋片）會增加患嚴(yán)重心臟相關(guān)事件風(fēng)險，如心臟病發(fā)作、中風(fēng)、癌癥、血栓和死亡。基于上述結(jié)論，F(xiàn)DA對Xeljanz發(fā)布了更新的警告。與此同時，F(xiàn)DA認(rèn)為另外兩款JAK抑制劑巴瑞替尼和烏帕替尼可能具有與托法替布相似的潛在**性風(fēng)險，也對上述兩款**給出了黑框警告。
從市場表現(xiàn)來看，2022年托法替布收入降至17.96億美元（-27%），**出現(xiàn)負(fù)增長，主要原因還是在于JAK抑制劑市場競爭加劇以及長期**性數(shù)據(jù)和黑框警告。
與托法替布面臨同樣命運的還有禮來的JAK1/2抑制劑巴瑞替尼。該**2022年收入為8.31億美元，同比下降26%，跌出“十億美元俱樂部”。分析其收入下降的主要原因同樣在于JAK抑制劑市場競爭加劇以及黑框警告。但值得一提的是，2022年6月巴瑞替尼獲FDA批準(zhǔn)用于**嚴(yán)重斑禿，這是FDA批準(zhǔn)的頭個斑禿全身性療法。斑禿適應(yīng)癥里程碑似的重大突破有望為巴瑞替尼帶來新的增長引擎，該**未來的市場表現(xiàn)仍值得期待。
二代JAK抑制劑：變局中開新局
一代JAK抑制劑**性問題的根本癥結(jié)在于不同JAK蛋白的JH1結(jié)構(gòu)域高度相似，其很難對不同JAK蛋白作出選擇。為了解決上述問題，**代JAK抑制劑順勢而生，它們能選擇性抑制單個JAK蛋白而不影響其它細(xì)胞因子，因此在**性和耐受性方面更有優(yōu)勢。除去delgocitinib，2019年后上市的7款JAK抑制劑均為二代選擇性JAK抑制劑。在此之中，憑借**優(yōu)勢，艾伯維的JAK-1抑制劑烏帕替尼無疑占據(jù)了二代JAK抑制劑的主導(dǎo)地位。
2019年8月16日，烏帕替尼**獲FDA批準(zhǔn)**類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）。截至目前，烏帕替尼已有6項適應(yīng)癥獲批準(zhǔn)上市。烏帕替尼市場表現(xiàn)可謂是成績斐然，在上市后的第3年就成功躋身“10億美元俱樂部“。此外，黑框警告風(fēng)波似乎未對烏帕替尼的市場滲造成嚴(yán)重影響，2022年該**收入為25.8億美元，同比增長52.8%，已然成為了艾伯維自免領(lǐng)域新的增長引擎。
比較巧合的是，BMS研發(fā)的JAK2抑制劑fedratinib也于2019年8月16日獲FDA批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥為骨髓纖維化。然而，面對該**領(lǐng)域較多的競爭對手，fedratinib市場表現(xiàn)差強(qiáng)人意，2022年銷售額僅為0.85億美元。
除此之外，二代JAK抑制劑非戈替尼、阿布昔替尼、帕克替尼也在2020~2022年間先后獲監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)上市。不過，這三款**的原研公司均未披露它們具體的銷售情況，市場表現(xiàn)有待觀望。
2022年9月9日，二代JAK抑制劑取得了里程碑式的突破——BMS研發(fā)的口服TYK2抑制劑氘可來昔替尼獲FDA批準(zhǔn)上市，用于中重度斑塊型銀屑病。氘可來昔替尼的特別之處在于它會特異性地靶向TYK2的假激酶結(jié)構(gòu)域JH2從而使TYK2呈非活性構(gòu)象，而對其它JAK蛋白幾乎無抑制活性，從根源上減少了泛抑制帶來的**性問題。
BMS 2022年財報顯示，上市不到3個月，氘可來昔替尼共計收入800萬美元。目前，BMS已針對氘可來昔替尼開展了**銀屑病關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、盤狀紅斑狼瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身**性**的臨床研究。基于氘可來昔替尼優(yōu)越的療效及**性，其有望成為自免領(lǐng)域新的重磅**，BMS也曾預(yù)測其有望達(dá)到40億美元的年度銷售峰值。
本土原研蓄勢待發(fā)
放眼國內(nèi)，走在JAK抑制劑賽道前列的包括澤璟制藥的杰克替尼、恒瑞子公司瑞石生物JAK1抑制劑Ivarmacitinib（艾瑪昔替尼）及諾誠健華的TYK2抑制劑ICP-332。
杰克替尼是國內(nèi)首款申報上市申請的國產(chǎn)原研JAK抑制劑，澤璟制藥已于2022年9月28日向NMPA遞交了該**用于**用于**中、高危骨髓纖維化的上市申請。此外，澤璟制藥也啟動了杰克替尼用于**斑禿、特異性皮炎的III期研究。
2022年11月15日，瑞石生物宣布其JAK1抑制劑艾瑪昔替尼和12歲及以上青少年特應(yīng)性皮炎的III期QUARTZ3研究達(dá)到了主要終點及所有關(guān)鍵次要終點。值得一提的是，艾瑪昔替尼是頭個國內(nèi)自主研發(fā)的新一代JAK1抑制劑，也是頭個在自免****領(lǐng)域獲得關(guān)鍵III期研究成功的國內(nèi)自研JAK1抑制劑。基于QUARTZ3研究的積極結(jié)果，瑞石生物也表示已計劃遞交艾瑪昔替尼**特應(yīng)性皮炎的上市申請。
此外，諾誠健華已啟動了TYK2抑制劑ICP-332**特異性皮炎和銀屑病的II期臨床研究。I期臨床研究結(jié)果顯示，ICP-332**且耐受性好，未出現(xiàn)血小板和血紅蛋白水平顯著降低等JAK2抑制劑相關(guān)的常見**反應(yīng)。2023 JPM大會上，諾誠健華也曾表示將于2023年公布ICP-332用于**特異性皮炎的II期研究數(shù)據(jù)。
總結(jié)
自2011年**款JAK抑制劑上市以來，JAK市場已誕生出了蘆可替尼、托法替布、烏帕替尼等多款重磅炸彈**，目前全球整體市場已超90億美元。隨著適應(yīng)癥的拓寬及更高**性產(chǎn)品的迭出，JAK抑制劑市場有望沖擊百億美元。這個賽道將迎來怎樣的革新和挑戰(zhàn)，我們也將持續(xù)關(guān)注。
