中國科學院上海有機化學研究所研究員王婧與中科院院士俞飚研究團隊、研究員房鵬飛，聯合上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院研究員馮海忠，在《美國國家科學院院刊》（PNAS）上，在線發表了題為《特異抑制自噬關鍵轉錄因子TFEB的小分子化合物研發》的*新研究成果。該工作**報道了具有明確作用機理、高效抑制自噬關鍵轉錄因子TFEB（transcription factor EB）的小分子化合物。
自噬促進腫瘤的快速生長，導致腫瘤對多種**產生抗性。抑制自噬是頗有前景的腫瘤**策略。然而，當前缺乏適合臨床使用的有效的自噬抑制劑。探索新型自噬靶點和高效特異的自噬抑制劑具有重要意義。轉錄因子TFEB是自噬的中心轉錄調節因子，系統調控溶酶體生物發生和功能相關基因的轉錄表達，直接響應外界營養狀態的改變，調控細胞自噬狀態。盡管大量研究表明TFEB在自噬調控過程中的核心作用，但TFEB作為轉錄因子，沒有已知的可用于**設計的活性口袋，故目前尚無直接、高效的TFEB小分子抑制劑的報道。
通過高靈敏度的篩選模型建立和高通量篩選，研究團隊發現一種美國食品和**管理局（FDA）批準的**小分子艾曲波帕（Eltrombopag，EO）可以顯著抑制TFEB。基于機制研究，科研人員發現了EO通過結合TFEB的basic helix-loop-helix-leucine zipper（bHLH-LZ）結構域，特別是HLH結構域的底部表面，影響TFEB識別DNA。科研團隊通過進一步研究發現了小分子化合物EO，在體外和細胞環境中破壞TFEB-DNA相互作用，在基因組水平選擇性抑制TFEB的轉錄活性，以劑量依賴的方式抑制自噬，并在動物模型中增加膠質母細胞瘤對化療**替莫唑胺的敏感性。綜上，該團隊**研發了具有明確作用機理、高效特異的TFEB小分子抑制劑EO，為多種腫瘤類型**提供了新的潛在協同**方案。
