細(xì)胞因子白細(xì)胞介素18 (IL-18)*初被描述為感染性休克模型中的干擾素γ (IFNγ)誘導(dǎo)促炎因子，它刺激T細(xì)胞增殖。與IL-1β一樣，IL-18屬于IL-1超家族，合成為生物活性為24-kDa的前體蛋白(pro-IL-18)，缺乏分泌所需的信號肽。一種叫做caspase-1的細(xì)胞內(nèi)半胱氨酸蛋白酶，也被稱為il -1β轉(zhuǎn)化酶，將pro-IL-18裂解成成熟的活性形式。
NLR家族pyrin -含結(jié)構(gòu)域3 (NLRP3)炎癥小體激活已被證明可導(dǎo)致肝纖維化。機制和下游信號傳導(dǎo)仍不完全清楚。本研究研究了白細(xì)胞介素18 (IL-18)在肝星狀細(xì)胞(HSCs)中的作用及其對肝纖維化的影響。
近日，來自德國的科學(xué)家們在Hepatology雜志上發(fā)表了題為“Interleukin-18 signaling promotes activation of hepatic stellate cells in murine liver fibrosis”的文章，該研究強調(diào)了IL-18在肝纖維化發(fā)展中的作用，通過其對HSC激活的直接影響，確定IL-18為**肝纖維化的新靶點。
在本研究中，研究者觀察到血清中IL-18 (128.4pg/ml vs. 74.9pg/ml)和IL-18結(jié)合蛋白(BP;46.50ng/ml vs. 15.35ng/ml)。單細(xì)胞RNA測序數(shù)據(jù)顯示小鼠造血干細(xì)胞的**調(diào)節(jié)亞群表達(dá)IL-18和IL-18受體。用rmIL-18處理培養(yǎng)的原代小鼠星狀細(xì)胞加速其向肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化。
在體內(nèi)，IL-18受體缺陷小鼠在hsc特異性NLRP3過激活誘導(dǎo)的肝纖維化模型中減少了肝纖維化。研究者通過喂食缺乏膽堿、l -氨基酸定義的高脂飲食，對嚴(yán)重nash誘導(dǎo)纖維化的小鼠模型進(jìn)行全肝RNA測序分析顯示，與Il18及其下游信號相關(guān)的基因顯著上調(diào)，接受這種飲食10周的Il18-/-小鼠顯示出對纖維化變化的保護(hù)，α sma陽性細(xì)胞數(shù)量減少，膠原沉積減少。
當(dāng)IL-18信號被其自然產(chǎn)生的拮抗劑IL18BP阻斷時，NLRP3炎癥小體激活引發(fā)的HSC激活被取消。研究者觀察到與髓系細(xì)胞特異性Nlrp3功能獲得相關(guān)的嚴(yán)重炎癥表型被IL-18BP挽救。
總之，本研究結(jié)果強調(diào)了IL-18信號在三種不同小鼠模型中通過體外和體內(nèi)激活造血干細(xì)胞在肝纖維化發(fā)生中的關(guān)鍵作用。通過使用IL-18BP以及潛在的其他方法(如中和抗體)對其進(jìn)行阻斷，可能為肝纖維化的**提供一種新的**策略。（生物谷Bioon.com）
