在細胞中，溶酶體是一種通過回收細胞垃圾來促進長壽的細胞器。在一項新的研究中，來自美國匹茲堡大學(xué)的研究人員**描述了一種細胞修復(fù)受損溶酶體的途徑。這些發(fā)現(xiàn)是理解和**由溶酶體泄漏驅(qū)動的年齡相關(guān)**的重要一步。相關(guān)研究結(jié)果于2022年9月7日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“A phosphoinositide signalling pathway mediates rapid lysosomal repair”。
論文共同通訊作者、匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院細胞生物學(xué)的助理教授Jay Xiaojun Tan博士說，“溶酶體損傷是衰老和許多**的一個標(biāo)志，特別是神經(jīng)退行性**，如阿爾茨海默病。我們的研究確定了一系列步驟，我們認為這是一種普遍的溶酶體修復(fù)機制，我們將其命名為PITT（phosphoinositide-initiated membrane tethering and lipid transport, 磷脂肌醇引發(fā)的膜栓系和脂質(zhì)運輸）途徑，以示對匹茲堡大學(xué)的贊揚。”
作為細胞的回收系統(tǒng)，溶酶體含有強大的消化酶，可降解分子廢棄物。溶酶體中的消化酶被膜隔離開來，以免破壞細胞的其他部分。雖然溶酶體膜可能發(fā)生斷裂，但健康的細胞會迅速修復(fù)這種損傷。為了進一步了解這一修復(fù)過程，Tan與論文共同通訊作者、匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院衰老研究所主任Toren Finkel醫(yī)學(xué)博士合作。
首先，Tan通過實驗破壞了實驗室培養(yǎng)的細胞中的溶酶體，然后測量到達現(xiàn)場的蛋白。他發(fā)現(xiàn)一種名為PI4K2A的酶在幾分鐘內(nèi)積聚在受損的溶酶體上，并產(chǎn)生高水平的信號分子PtdIns4P。
Tan說，“PtdIns4P就像一面紅旗。它告訴細胞，‘嘿，這里有一個問題’。這個警報系統(tǒng)然后招募了另一組叫做ORP的蛋白。”Tan解釋說，ORP蛋白的工作方式就像系繩。該蛋白的一端與溶酶體上的PtdIns4P結(jié)合，另一端與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)合，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是另一種參與蛋白和脂質(zhì)合成的細胞器。
Finkel補充說，“內(nèi)質(zhì)網(wǎng)像一條毯子一樣包裹著溶酶體。通常情況下，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和溶酶體幾乎不互相接觸，但是一旦溶酶體被破壞，我們發(fā)現(xiàn)它們在擁抱。”
通過這種擁抱，膽固醇和一種叫做磷脂酰絲氨酸（phosphatidylserine）的脂質(zhì)被運輸?shù)饺苊阁w中，并幫助修補溶酶體膜上的損傷。磷脂酰絲氨酸還激活了一種叫做ATG2的蛋白，它就像一座橋梁，將其他脂質(zhì)轉(zhuǎn)移到溶酶體，這是這種新描述的PITT途徑中*后的膜修復(fù)步驟。
Finkel說，“這種修復(fù)系統(tǒng)的美妙之處在于，已知PITT途徑的所有組成部分都存在，但它們不知道以這種順序相互作用，或者起著發(fā)揮著修復(fù)溶酶體的功能。我相信這些發(fā)現(xiàn)將對正常衰老和年齡相關(guān)**產(chǎn)生許多影響。”
這些作者猜測在健康人中，溶酶體膜的小破損會通過PITT途徑迅速修復(fù)。但是，如果損傷過于廣泛或修復(fù)途徑由于年齡或**受到損害，那么破損的溶酶體就會累積。在阿爾茨海默病中，從受損的溶酶體中滲出tau蛋白纖維是這種**進展的關(guān)鍵步驟。
當(dāng)Tan剔除了編碼該途徑中的**個酶---PI4K2A---的基因時，他發(fā)現(xiàn)tau蛋白纖維的擴散急劇增加，這表明PITT途徑的缺陷可能有助于阿爾茨海默病產(chǎn)生。在未來的研究工作中，這些作者計劃開發(fā)小鼠模型，以了解PITT途徑是否能保護小鼠不患阿爾茨海默病。（生物谷 Bioon.com）
