作為皮膚和呼吸道感染的常見罪魁禍首，金黃色葡萄球菌是非常難以預測的。20%到30%的人的皮膚和鼻孔中都攜帶著安靜的金黃色葡萄球菌菌落，除了偶爾的皮疹之外，很少會造成問題。但在某些情況下，這些**引起的感染會導致致命的并發癥，如肺炎、深層****和敗血癥。在此之前，還沒有辦法預測哪些金黃色葡萄球菌感染可能會發生致命的轉變。
如今，在一項新的研究中，來自美國洛克菲勒大學、法國內克爾兒童**醫院、巴黎西岱大學和荷蘭烏特勒支大學等研究機構的研究人員描述了使患者容易發生嚴重葡萄球菌感染的突變。他們確定了多名遭受危及生命的金黃色葡萄球菌感染的患者所共有的一個突變基因，并表明患有一種稱為5p染色體缺失綜合征（即Cri-du-chat綜合征）的遺傳病的人可能有類似的風險。相關研究結果于2022年5月19日在線發表在Science期刊上，論文標題為“Human OTULIN haploinsufficiency impairs cell-intrinsic immunity to staphylococcal α-toxin”。
論文共同通訊作者András Spaan說，“我們在基因、細胞、**學和臨床層面上描述了嚴重的金黃色葡萄球菌感染。通過整合這些層面，我們確定了其中的因果關系，并為未來的干預措施提供了線索?！绷硪幻撐墓餐ㄓ嵶髡邽槁蹇朔评沾髮W**學者Jean-Laurent Casanova博士。
**發現與**感染有關的細胞固有**
為了更好地理解為什么金黃色葡萄球菌會在一些人身上引起**，而在另一些人身上不會，這些作者研究了100多名曾遭受不明原因的嚴重葡萄球菌感染的患者的蛋白編碼基因組。
將其中的一些不同患者關聯在一起的共同遺傳線索是一個名為OTULIN的基因發生突變。該基因位于5號染色體的短臂上，編碼一種參與調節炎癥的酶。這些患者并非完全沒有OTULIN---只有他們的兩個基因拷貝中的一個發生了突變--但是這種缺陷似乎就是使他們容易受到幾乎不會傷害其他人的葡萄球菌感染的原因。
這些作者預計會發現OTULIN缺乏會以某種方式削弱白細胞，或阻止**系統消滅金黃色葡萄球菌。但是進一步的實驗顯示，這種突變間接導致一種不相關的蛋白聚集在皮膚和肺部細胞的表面，破壞了這些細胞用來抵御金黃色葡萄球菌產生的**的工具。這種防御機制被稱為細胞固有**（cell intrinsic immunity）。
這一發現特別令人驚訝，因為在此之前，細胞固有**的特定缺陷只與包括SARS-CoV-2冠狀病毒、皰疹病毒和腦炎病毒在內的一些病毒感染的易感性有關。它從未被證明在**性**中發揮過作用。Spaan說，“這是**個已知的細胞內在**缺陷使患者容易受到**感染的例子?！?
OTULIN的更大作用
雖然Spaan及其同事們研究的這些患者只缺少一個OTULIN基因拷貝，但出生時沒有這個基因的任何一個功能性拷貝的人容易患上大量的早發炎癥**，這些**往往在生命的**年就被證明是致命的。
這一觀察使Spaan得出結論，OTULIN的一個功能性拷貝足以預防炎癥性**，但不足以保護人們免受威脅生命的葡萄球菌感染---這一遺傳機制被稱為單倍劑量不足（haploinsufficiency）。Spaan說，“確定這種遺傳機制是很重要的。擁有該基因兩個功能性拷貝的人似乎是健康的，沒有功能性拷貝的人患上自身炎癥性**，而擁有一個功能性拷貝的人容易受到嚴重的葡萄球菌感染。”
基于此，這些作者假設，任何只缺少一個OTULIN基因拷貝的人群都會有類似的嚴重感染的傾向。因此，他們隨后研究了一組患有5p染色體缺失綜合征的志愿者，這種綜合征是人類*常見的染色體缺失**，其特點是發育遲緩、智力障礙，以及在嬰兒中出現高聲啼哭。大多數5p染色體缺失綜合征患者缺少5號染色體的整個短臂，因此總是在他們的生活中只有OTULIN的一個功能性拷貝。
事實上，在對6名5p染色體缺失綜合征患者進行檢查時，這些作者發現三分之一的患者容易受到肺部感染。Spaan說，“我們能夠證實這種易感性是由他們只有一個OTULIN功能性拷貝這一事實驅動的。在許多方面，這些患者在基因上看起來與我們已經確定的嚴重葡萄球菌感染的患者相似。無論是在臨床上，還是在細胞水平上，他們幾乎可以說是得了同樣的病?！?
這些發現并不意味著每個患有OTULIN單倍劑量不足或5p染色體缺失綜合征的人都會遭受嚴重的感染。事實上，這項新研究的初步結果表明，只有30%的具有這些突變的個體會發生嚴重的**。為什么OTULIN單倍劑量不足會在一些患者中引起**，而在另一些患者中不會---這是遺傳學研究人員稱之為“不完全外顯率（incomplete penetrance）”的常見現象--將成為后續研究的主題。
Spaan說，“許多遺傳性**就是這樣發生的，但它仍然令人困惑。為什么有這些突變的人非常健康，而其他人會生病甚至死亡?！?
一種潛在的答案已經浮出水面。Spaan及其同事們發現，具有OTULIN突變但沒有嚴重**跡象的人具有高水平的抗體來中和金黃色葡萄球菌產生的**，這可能是由于之前接觸過這種常見的皮膚**。而另一方面，患有嚴重**的人具有很低的這種抗體水平。
對**---特別是像葡萄球菌感染這樣難以**的**---的遺傳易感性的進一步調查，可能有助于未來**方法的開發。Spaan說，“對這些**的研究可以作為指南針。我們的研究澄清了宿主和病原體之間的相互作用，揭示了對致病機制和**的科學見解?！保ㄉ锕?nbsp;Bioon.com）
