美國哈肯薩克大學醫學中心 (Hackensack University Medical Center) 薛海暉教授團隊和弗吉尼亞大學 (University of Virginia) 臧充之教授團隊合作在《自然—**學》（Nature Immunology）上發表了題為“Tcf1 preprograms the mobilization of glycolysis in central memory CD8+ T cells during recall responses”的研究論文，揭示了轉錄因子Tcf1在一種記憶**細胞的二次**應答過程中調控基因轉錄的機制，特別是發現Tcf1通過調控三維基因組，來預編程糖酵解等功能基因的轉錄增強子，動員二次應答后激活基因表達的能力。
**系統對入侵到身體內的**或病毒發生**反應后，下次遇到同一種**或病毒時，仍會識別出來并再次激發**反應，這一過程稱為**記憶和二次**應答。深入理解**記憶和二次**應答的分子機理，有助于未來開發更高保護水平的疫苗和更先進的腫瘤**療法。記憶**細胞是**記憶和二次應答的基礎，轉錄因子和表觀遺傳因子在各種**細胞的分化和激活過程中如何調控基因表達，是**學家和分子生物學家一直關心的問題。
CD8+ T細胞是一類重要的**細胞，在抗感染、抗腫瘤的細胞**反應中起重要作用。病原體急性侵染后，一部分具有抗原特異性的 CD8+ T 細胞會分化成CD8+ 記憶T細胞。 CD8+記憶T細胞由多個亞群組成，在循環系統中主要包括CD8+ 效應記憶T細胞 (TEM) 和CD8+中央記憶T細胞 (TCM) 兩個亞群。其中，TCM具有更強的自我更新能力，并且在受到重新刺激時更迅速增殖，是長效**保護的主要亞群。Tcf1屬于HMG（high mobility group）轉錄因子，之前的研究發現Tcf1決定了CD8+ 記憶T細胞的長久性和二次應答能力。本次發表的工作主要為了解答Tcf1調控二次應答的機理問題。
研究者首先明確了Tcf1缺失會影響TCM亞群的二次**應答能力，而對TEM亞群影響不大。在二次**應答過程中，通過比較Tcf1基因敲除前后小鼠的TCM細胞轉錄組學和表觀遺傳組學數據，研究者發現，靜息狀態時，Tcf1缺失對TCM的基因表達影響較小；而活化之后，包括與糖酵解過程、細胞增殖等功能相關的基因的表達水平提升不足，染色質開放程度較低，功能上也表現為不能有效**感染的病原體。
Tcf1在CD8+ 幼稚T細胞和CD8+ 記憶T細胞中表達豐富，而在T細胞受體 (TCR) 活化后Tcf1表達水平迅速降低。因此，Tcf1對于TCM二次**應答的影響，應該是在TCR活化之前的TCM階段。研究者通過ChIP-seq實驗發現Tcf1在TCM細胞中結合在與二次應答相關的很多基因周圍。利用三維基因組Hi-C分析，研究者進一步發現，Tcf1在功能基因周圍介導了特殊的染色質相互作用，拉近了包括糖酵解功能基因在內的二次應答關鍵基因的啟動子和增強子之間的距離。當二次應答發生時，NFAT、AP1等轉錄因子都結合在由Tcf1介導的功能基因周圍，有效地促進了二次應答相關基因的表達效率。因此，Tcf1在TCM中預編程了一個影響糖酵解以及細胞增殖的基因轉錄活化程序，并且可以在TCR活化后得以激發。這一發現豐富了Tcf1調節基因表達的認識，揭示了Tcf1在促進TCM二次**應答過程中的分子機理。
薛海暉教授和臧充之教授為這篇文章的共同通訊作者。薛海暉課題組的單強博士和臧充之課題組的胡圣恩博士為本文共同**作者。這項工作由美國NIH多項基金資助。（生物谷Bioon.com）
