肝硬化是一種致命的肝病，纖維化是其主要特征。由于缺乏能夠反映臨床特征的遺傳動物模型，目前肝硬化的分子發病機制尚不清楚，**方法有限。作者報道了**個模擬人類肝硬化的小鼠遺傳模型，該模型是由肝細胞特異性消除微球1(MCRS1)引起的，MCRS1是非特異性致死(NSL)和INO80染色質修飾復合物的成員。
利用該遺傳工具，結合其他小鼠模型、細胞培養和人體標本，結合定量蛋白質組學、單核/細胞RNA測序和染色質**沉淀分析，對肝硬化的發病機制進行了研究。該研究數據揭示了MCRS1作為一個關鍵的組蛋白乙酰化調節因子，維持基因表達和肝臟內環境穩定的以前未知的功能。
人類數據表明，這一機制普遍與多種誘發肝硬化的方式有關，并將影響臨床研究，為開發抗纖維化**和預防肝硬化開辟新的途徑。有趣的是，乙酰膽酸(OA)，一種半合成的初級BA類似物和有效的FXR配體，*近被美國食品和**管理局(FDA)以OcalvaR的名稱批準，目前正處于肝硬化的2/3期臨床研究中。
OA可能通過激活肝細胞和腸上皮細胞中的FXR發揮有益作用。然而，*近的臨床數據提醒FDA注意OA的副作用：它的使用在一些患者中導致嚴重的纖維化和暴發性肝損傷。雖然還需要更多的研究來了解初級bas在其他肝細胞類型中的作用，以確保患者可以**有效地使用OcalvaR**，但作者的數據表明，bas在肝星狀細胞激活和纖維化方面很重要，代表著真正的范式轉變，對未來的**策略具有很大影響。
MCRS1的SANT結構域的缺失或缺失導致HDAC1從其在HISH3上的錨定位點釋放，從而阻止BA轉運蛋白基因的組蛋白去乙酰化。作者的數據表明，MCRS1結合到基因的特定調控區域，并協調它們的轉錄活性，可能與染色質重構體和轉錄因子協調。轉錄活性基因受到翻譯后染色質修飾的嚴格調控，特別是通過組蛋白的可逆賴氨酸乙酰化，這增加了轉錄機制的可及性。然而，增強的賴氨酸乙酰化并不總是與靶基因轉錄增加相關。
還應該注意的是，SANT結構域的刪除似乎在功能上等同于MCRS1耗盡。與此相一致的是，在人肝硬化中發現了MCRS1由胞核向胞漿的移位。這與*近的工作一致，表明MCRS1可能定位于不同的亞細胞室。有趣的是，MCRS1調節溶酶體表面的mTORC1活性以響應氨基酸，這使我們推測營養線索可能會將MCRS1導向特定基因的啟動子，調節它們的轉錄活性。
綜上所述，MCRS1是一個組蛋白乙酰化調節因子，通過一個先前未被描述的SANT結構域錨定HDAC1和HISH3，在基因表達和肝臟健康的適當調節中發揮關鍵作用。肝細胞MCRS1的缺失通過增加BA轉運蛋白基因的組蛋白賴氨酸乙酰化，在肝竇內積聚BAs，激活HSCs上的FXR，從而誘導肝硬化。人類患者數據表明，這一機制可能適用于人類肝硬化，通過抑制組蛋白乙酰轉移酶靶向肝硬化患者的組蛋白乙酰化可能是一種可行的**這種致命**的選擇。（生物谷 Bioon.com）
