描述

Ceritinib (LDK378) 是有效且特異性的 ALK 抑制劑，IC50 為 0.2 nM。

相關(guān)類別

信號通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> ALK

信號通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> IGF-1R

信號通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> 胰島素受體

研究領(lǐng)域 >> 癌癥

靶點

IC50: 0.2 nM (ALK), 7 nM (InsR), 8 nM (IGF-1R), 23 nM (STK22D), 60 nM (FLT3), 260 nM (FGFR2)[1]

體外研究

Ceritinib（LDK378）也抑制RET（IC50 = 400 nM），F(xiàn)GFR3（IC50 = 430 nM），LCK（IC50 = 560 nM），JAK2（IC50 = 610 nM），極光（IC50 = 660 nM），LYN（50 = 840 nM），EGFR（IC50 = 900 nM）和FGFR4（IC50 = 950 nM）[1]。 Ceritinib（LDK378）保留了對ALK酶活性的高效力，IC50值為200pM，并且僅顯示出對46種激酶組中IGF-1R，InsR和STK22D的強抑制，*小選擇性為70倍。在用各種激酶轉(zhuǎn)染的Ba / F3細胞中，Ceritinib抑制ALK活性，IC50值為40.7nM，并且對所有其他測試的激酶具有> 100nM的IC 50值。 Ceritinib（LDK378）顯示出有效的抗增殖活性，在載有NPM-ALK融合基因的Karpas 299人非霍奇金氏Ki陽性大細胞淋*巴瘤中IC50值為22.8 nM，在用NPM-ALK融合轉(zhuǎn)染的Ba / F3細胞中為26 nM基因。 Ceritinib對野生型Ba / F3細胞（IC50>2μM）和用Tel-InsR基因轉(zhuǎn)染的Ba / F3細胞（IC50 = 320 nM）也表現(xiàn)出良好的選擇性[2]。

體內(nèi)研究

Ceritinib（LDK378）在嚙齒動物和非嚙齒動物中具有優(yōu)異的藥代動力學特征，口服生物利用度> 50％。 Ceritinib顯示劑量依賴性腫瘤生長抑制并且在每天施用的Karpas 299大鼠異種移植模型中實現(xiàn)部分腫瘤消退，但是能夠在攜帶EML4-ALK融合基因的H2228 NSCLC大鼠異種移植模型中實現(xiàn)完全腫瘤消退。在兩種模型中，Ceritinib（LDK378）在動物中具有良好的耐受性。 Ceritinib（LDK378）進一步評估其ADME譜，發(fā)現(xiàn)在肝微粒體中具有相對良好的代謝穩(wěn)定性，適度的CYP3A4抑制，在hERG膜片鉗實驗中一些hERG抑制，IC50值為46μM，但沒有QTc證據(jù)狗和猴遙測研究中的延長[2]。

動物實驗

在小鼠，大鼠，狗和食蟹猴中進行體內(nèi)PK研究。塞立替尼（LDK378）（HCl鹽）通過尾靜脈以5mg / kg（n = 3）靜脈內(nèi)施用于雄性Balb / c小鼠，并通過管飼法以20mg / kg（n = 3）口服。通過使用相同的制劑，Ceritinib（LDK378）（HCl鹽）通過尾靜脈以3mg / kg（n = 3）靜脈內(nèi)給予Sprague-Dawley大鼠，并通過管飼法以10mg / kg（n = 3）口服給藥。 ）。在給藥后24小時內(nèi)按預定時間連續(xù)收集血液樣品。雄性比格犬分別接受單次靜脈內(nèi)（n = 2）或口服（n = 3）劑量的Ceritinib（磷酸鹽）作為5mg / kg的靜脈內(nèi)溶液和20mg / kg的口服懸浮液。雄性食蟹猴接受單次靜脈內(nèi)（n = 2）或口服（n = 3）劑量的Ceritinib（游離堿）作為5mg / kg的靜脈內(nèi)溶液和60mg / kg的口服懸浮液。在給藥后144小時，在預定時間收集血漿的血液樣品[1]。

密度

1.3±0.1 g/cm3

沸點

720.7±70.0 °C at 760 mmHg

分子式

C28H36ClN5O3S

分子量

558.135

閃點

389.6±35.7 °C

精*確質(zhì)量

557.222717

PSA

116.85000

LogP

5.03

蒸汽壓

0.0±2.3 mmHg at 25°C

折射率

1.595

2,4-Pyrimidinediamine, 5-chloro-N-[2-[(1-methylethyl)sulfonyl]phenyl]-N-[5-methyl-2-(1-methylethoxy)-4-(4-piperidinyl)phenyl]-

5-Chloro-N-[2-isopropoxy-5-methyl-4-(4-piperidinyl)phenyl]-N-[2-(isopropylsulfonyl)phenyl]-2,4-pyrimidinediamine

S7083

5-chloro-2-N-(5-methyl-4-piperidin-4-yl-2-propan-2-yloxyphenyl)-4-N-(2-propan-2-ylsulfonylphenyl)pyrimidine-2,4-diamine

NVP-LDK378-NX

ZYKADIA

LDK378 Ceritinib

LDK378

LDK-378

CS-1406

QC-5183

5-chloro-N2-(2-isopropoxy-5-methyl-4-(piperidin-4-yl)phenyl)-N4-[2-(propane-2-sulfonyl)phenyl]pyrimidine-2,4-diamine

LDK 378

5-chloro-N2-(2-isopropoxy-5-methyl-4-piperidin-4-ylphenyl)-N4-[2-(isopropylsulfonyl)phenyl]-pyrimidine-2,4-diamine

Ceritinib