2020年5月26日訊 /生物谷BIOON /——研究人員對冠狀病毒如何附著、入侵和劫持人體細胞了解得越多，就越能有效地尋找對抗病毒的**。兩個月前，當研究人員開始繪制冠狀病毒地圖時，研究人員希望這是真的。這張地圖顯示了所有的冠狀病毒蛋白質(zhì)以及在人體中發(fā)現(xiàn)的所有可以與這些病毒蛋白質(zhì)相互作用的蛋白質(zhì)。
理論上，病毒和人類蛋白質(zhì)之間的任何交叉點都是**可以對抗冠狀病毒的地方。但是，研究人員沒有嘗試開發(fā)新藥來解決這些相互作用的問題，而是轉(zhuǎn)向了2000多種獨特的**，這些**已經(jīng)被FDA批準用于人類。研究人員相信在這個長長的名單上的某個地方會有一些**或化合物與冠狀病毒一樣的人類蛋白質(zhì)相互作用。
加州大學舊金山分校定量生物科學研究所主任和教授Nevan Krogan領導的多學科研究團隊QCRG確定了69種現(xiàn)有的可能**COVID-19的**和化合物。一個月前，他們開始運送這些**到巴黎的巴斯德研究所和紐約的西奈山，看看它們是否真的能對抗冠狀病毒。
在過去的四周中，研究人員在實驗室中測試了47種抗冠狀病毒的**和化合物，目前已經(jīng)確定了一些強有力的**線索，并確定了這些**如何影響SARS-CoV-2感染的兩種獨立機制。研究成果近日發(fā)表在Nature上。
研究人員開發(fā)的地圖和篩選的FDA**目錄顯示，病毒、人類細胞和現(xiàn)有**或化合物之間存在潛在的相互作用。但他們不知道他們鑒定出的**是否會讓一個人對病毒更有抵抗力，更容易受感染，或者有任何作用。
為了找到答案，有軟件園需要三樣東西：**、活病毒和測試它們的細胞。在受感染的人體細胞中測試**是*理想的。然而，科學家們還不知道哪些人類細胞*適合在實驗室研究冠狀病毒。相反，他們使用非洲綠猴細胞，這種細胞經(jīng)常被用來代替人類細胞來測試抗病毒**。它們很容易感染冠狀病毒，對**的反應與人類細胞非常接近。
在用活病毒感染這些猴子細胞后，他們在巴黎和紐約的合作伙伴將確定的**添加到一半的細胞中，并保留另一半細胞作為對照。然后他們測量了樣本中的病毒數(shù)量和存活細胞的數(shù)量。如果與對照組相比，帶有**的樣本的病毒數(shù)量更少，活細胞更多，這就意味著**會破壞病毒復制。研究小組還在觀察這些**對細胞的毒性。
在對使用47種預測**的數(shù)百個實驗結(jié)果進行分類后，他們的相互作用預測似乎是正確的。事實上，一些**確實可以對抗冠狀病毒，而另一些**則使細胞更容易受到感染。
這是非常重要的，要記住，這些只是初步的發(fā)現(xiàn)，還沒有在人身上進行測試。沒有人應該出去買這些藥。
但這個結(jié)果很有趣，原因有二。研究人員不僅發(fā)現(xiàn)了有望對抗冠狀病毒的個別**，或者可能使人們更容易感染這種病毒；研究人員知道，在細胞水平上，為什么會這樣。
研究人員確定了影響病毒的兩組**，它們以兩種不同的方式作用，其中一種從未被描述過。
擾亂翻譯
病毒通過進入細胞、劫持細胞的某些機制并利用它制造更多的病毒副本來傳播。然后這些新病毒繼續(xù)感染其他細胞。這個過程的**步是細胞從病毒RNA中制造新的病毒蛋白質(zhì)。這叫做翻譯。
當研究人員瀏覽地圖時，他們注意到一些病毒蛋白與參與翻譯的人類蛋白相互作用，一些**與這些蛋白相互作用。在測試之后，他們發(fā)現(xiàn)了兩種擾亂病毒翻譯的化合物。
這兩種化合物被稱為ternatin-4和zotatifin。這兩種**目前都被用于**多發(fā)性骨髓瘤，并且似乎通過與細胞中需要轉(zhuǎn)譯的蛋白質(zhì)結(jié)合并抑制蛋白質(zhì)來對抗COVID-19。
Plitidepsin是一種類似于ternatin-4的分子，目前正在進行**COVID-19的臨床試驗。**種**zotatifin作用于另一種參與翻譯的蛋白質(zhì)。研究人員正在與生產(chǎn)該**的公司的**執(zhí)行官合作，盡快將其投入臨床試驗。
Sigma受體
研究人員發(fā)現(xiàn)的**組**以一種完全不同的方式起作用。
細胞受體存在于所有細胞的內(nèi)部和表面。它們的作用類似于專門的開關。當一個特定的分子結(jié)合到一個特定的受體，這告訴細胞做一個特定的任務。病毒通常利用受體來感染細胞。
研究人員*初的圖譜確定了兩個有望用于****的MV細胞受體，SigmaR1和SigmaR2。測試證實了他們的懷疑。
他們確定了與這些受體相互作用的七種**或分子。兩種用于**精神分裂癥的抗精神病**haloperidol和melperone)顯示出對SARS-CoV-2的抗病毒活性。兩種有效的抗組胺藥，clemastine和cloperastine，以及化合物PB28和****孕酮，也顯示出抗病毒活性。
記住，到目前為止，所有這些相互作用都只在培養(yǎng)皿中的猴子細胞中觀察到。
目前研究人員還不清楚病毒蛋白是如何操縱SigmaR1和SigmaR2受體的。他們認為病毒利用這些受體來幫助復制，因此降低它們的活性可能會抑制復制和減少感染。
有趣的是，第七種化合物--一種在止咳藥中常見的成分，右美沙芬--的作用正好相反：它的存在有助于病毒的傳播。當研究人員的合作伙伴用這種化合物測試受感染的細胞時，病毒能夠更容易地復制，更多的細胞死亡。
這可能是一個非常重要的發(fā)現(xiàn)，但是，研究人員強調(diào)，需要更多的測試來確定COVID-19患者是否需要避免含有這種成分的止咳糖漿。
所有這些發(fā)現(xiàn)雖然令人興奮，但需要經(jīng)過臨床試驗，FDA或其他任何人才能知道是否應該服用或停止服用這些**以應對COVID-19。無論是民眾、政策制定者還是媒體，都不應驚慌失措，倉促下結(jié)論。
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